07 | 08 | 2020
Клоц И.Н. Вирусы иммунодефицита и модели СПИДа на обезьянах//Вопросы вирусологии.-2009.-№3.-C.8-12

Клоц И.Н. Вирусы иммунодефицита и модели СПИДа на обезьянах//Вопросы вирусологии.-2009.-№3.-C.8-12 

Вирусы иммунодефицита и модели СПИДа на обезьянах

И.Н.Клоц 

1. Вирусы иммунодефицита приматов

Вскоре после обнаружения СПИД у человека, похожий синдром (обезьянний СПИД - ОСПИД) был найден у макак в Новоанглийском и Калифорнийском приматологических центрах [20]. Все случаи заболеваний были у животных, живших совместно, что предполагало инфекционную этиологию синдрома. Это было подтверждено экспериментальной передачей инфекционного агента с кровью или плазмой [14]. Однако, позднее было показано, заболевание было вызвано ретровирусом D типа, получившим название Simian Retrovirus (SRV), неродственным ВИЧ и относящимся к группе, прототипом которой является Mason Pfizer Monkey Virus, выделенным в 1970 г. от макаки резус с раком молочной железы. Ретроспективный анализ показал, что первые случаи заболевания, вызванного SRV, имели место еще середине 1970-х годов, но прошли не замеченными. Вирус SRV, в отличие от ВИЧ, не убивает CD4+ T-клетки и обладает высокой генетической стабильностью, что позволило разработать против него вакцины. Хотя от инфекции SRV вирусом погибло подавляющее большинство обезьян, несколько выживших животных были серонегативны к этому вирусу, но содержали антитела, перекрестно реагирующие с ВИЧ-1. Выделенный от этих обезьян вирус получил название Simian Immunodeficiency Virus - SIV [15]. Было установлено, что вирус близкородственен ВИЧ-1 и почти идентичен ВИЧ-2 и SIV дымчатых мангобеев (SIVsm) [10]. Вскоре вирусы SIV были изолированы от диких африканских обезьян, включая шимпанзе, у которых инфекция была асимтоматична [19]. Как и в случае SRV, ретроспективный анализ показал, что случаи ОСПИД, вызванные SIV, имели место в Калифорнийском приматологическом центре еще 1960-1970 годах. Когда этот Центр был только организован, дымчатые мангобеи сидели вместе с макаками резус в одних  клетках, причем многие резусы погибли от оппортунистических инфекций и В-клеточных лимфом. Поскольку в то время  вирусная инфекция не рассматривалась в качестве причины гибели обезьян, несколько выживших животных были в 1970 году переведены в Новоанглийский приматологический центр, где никогда не было дымчатых мангобеев. Таким образом эпидемия ОСПИД распространилась на другие приматологические центры [28]. Молекулярно-биологическое исследование образцов, собраных в приматологических центрах за последние 30 лет показало, что всего имеется 9 штаммов вируса SIVsm, причем 2 из них являются прародителями вирусов макак SIVmac [3]. В настоящее время вирусы SIV группируют в 8 филогенетических групп [4]. Вирус SIVsm не только был предком SIVmac, но в результате межвидовой передачи положил начало всем 8 известным группам ВИЧ-2 [12,18], из которых две (А и В) дали начало эпидемиям у людей, а остальные 6 остались локализованными [13].

Установлено, что SIV инфицируют не менее 36 различных видов приматов в Африке [5,29], но только 2 варианта смогли преодалеть межвидовой барьер и положить начало человеческим ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Доказано, что предшественником  ВИЧ-1 является лентивирус SIVcpz, который инфицирует шимпанзе подвида Pan troglodytes troglodytes [11,17]. Варианты SIVcpz, по крайней мере, трижды пересекали межвидовой барьер и начинали инфекцию у людей. Вирус группы М является результатом одного из таких «скачков», происшедших в первой половине 20 столетия [23,34]. Скрининг лентивирусов приматов показал, что все они имеют общее филогенетическое происхождение, отличное от лентивирусов других млекопитающих. Было установлено, что SIVcpz перешел к шимпанзе после их дивергенции в различные подвиды. Эти данные подкрепляются тем фактом, что другие высшие приматы, включая горилл (Gorilla gorilla) и бобоно (Pan paniscus) не инфицированы вирусами SIV. Однако, эти вирусы были выделены от красноголовых мангобеев (Cercocebus torquatus - SIVrcm) и «спот-носатых» обезьян (Cercopithecus nictitants - SIVgsn). Оба вируса близки к SIVcpz только в некоторых частях генома. SIVgsn был единственным вирусом низших обезьян, содержащим ген vpu, подобный таковому у SIVcpz и ВИЧ-1 и он близкородственен к SIVcpz в 3’ части генома. В то же время, 5’ часть генома SIVcpz была аналогична SIVrcm. Очевидно, что предшественники SIVgsn и SIVrcm рекомбинировали между собой, дав в результате, предшественник вируса SIVcpz. Совсем недавно было показано, что SIV, выделенные от усатых (Cercopithecus cephus - SIVmus) и мона (Cercopithecus mona - SIVmon) обезьян, также филогенетически близки к SIVgsn. Таким образом, представляется вероятным, что вирус SIVcpz произошел в результате рекомбинаций между предком SIVrcm и предком вируса, впоследствии давшем начало вирусам SIVgsn, SIVmus и SIVmon [35].

2. Модели СПИДа на низших обезьянах.

Экспериментальная инфекция макак лапундеров (Macaca nemestina) вирусом ВИЧ-1 была впервые описана в 1992-1993 годах [1,16]. Инфекция приводила к сероконверсии обезьян спустя 2-3 недели и вирус мог быть реизолирован в течение первых 2 месяцев после инфекции, однако она не сопровождалась снижением числа CD4+ T клеток или клиническими проявлениями иммунодефицитного заболевания. Была предпринята попытка провести адаптацию вируса ВИЧ-1 с помощью серийных пассажей [2]. Исследователи смогли провести 2 пассажа ВИЧ-1. Вирус определялся с помощью ПЦР, серологическими методами и мог быть реизолирован из обезьян, но не было обнаружено никаких признаков увеличения патогенности. Каждый новый пассаж начинался с de novo синтеза ВИЧ-1, достигавшим максимума в течение 2 месяцев, с последующим снижением через 6 месяцев до уровней, ниже предела обнаружения. Была исследована возможность инфекции новорожденных животных вирусом ВИЧ-1 [8]. ВИЧ-1 инфицировал две из двух макак, инокулированных внутривенно, три из пяти обязьян, инокулированных ректально, и ни одного из животных, инокулированных орально. Вирус мог быть реизолирован в течение 3-20 недель после инфекции, животные сероконвертировали и вирусная ДНК обнаруживалась в лимфоцитах периферической крови и лимфатических узлов. Хотя некоторые обезьяны показали замедление роста и набора веса, в целом никаких клинических проявлений заболевания обнаружено не было. Таким образом, несмотря на возможность инфицирования низших приматов ВИЧ-1, эта инфекция не может служить моделью заболевания и не получила практического использования.

Были предприняты попытки инфекции низших обезьян вирусом ВИЧ-2 [22]. После серийных пассажей, несколько вариантов ВИЧ-2 были успешно адаптированы на павианах и макаках лапундерах, приводя к виремии, быстрому снижению числа CD4+ T-клеток и ОСПИД. Однако, эта модель инфекции обезьян также не получила широкого распространения именно из-за подобия ВИЧ-2 к SIV, хотя только в ней используется вирус человеческого происхождения.

В природных условиях вирусы группы SIV не вызывают никакой патологии у африканских обезьян. Только при межвидовом переходе к обезьянам азиатского происхождения вирус (SIVmac) становится патогенным. Через 2 недели после экспериментальной внутривенной инфекции макак вирусом SIVmac наблюдается резкий подъем в уровнях свободного и клеточно-ассоциированного вируса в периферической крови [21], достигающего пика на 4-ой неделе, после чего он начинал снижаться, совпадая по времени с развитием клеточного и гуморального ответа [30]. Уровень вируса оставался относительно постоянным в течение всей асимптоматической фазы, но вновь возрастал, когда болезнь начинала прогрессировать. Показано, что послепиковые уровни вирусной РНК уже через 6 недель после инфекции являются хорошим предсказателем результата инфекции и вероятности того, что животное останется в живых [38]. На начальных стадиях внутривенной инфекции инфицированные макрофаги и Т лимфоциты обнаруживаются в лимфатических узлах уже через 4 дня после инфекции. После пика уровней вируса в лимфатических узлах также наблюдается их падение [9]. Со временем вирусная концентрация в лимфатических узлах начинает опять возрастать, приводя к прогрессивному разрушению лимфоидной системы – процесс, практически идентический наблюдаемому у хронически инфицированных вирусом ВИЧ-1 людей. Архитектура лимфатических узлов сохраняется на ранних стадиях инфекции, но вскоре появляются большие, неправильной формы герминальные центры, содержащих вирус, ассоциированный с фоликулярными дендритными клетками. На терминальной стадии у животных наблюдается истощение лимфоидной системы и атрофия тимуса [26].

Клиническая картина ОСПИД исключительно подобна течению заболевания у людей. В острой фазе у обезьян часто развивается эритроматоз и сыпь, обычно исчезающая через некоторое время. В первые месяцы после инфекции у части животных развивается генерализованная лимфаденопатия, которая может или исчезнуть впоследствии, или оставаться вплоть до гибели обезьяны. По мере развития заболевания происходят иммунологические изменения с потерей CD4+ клеток, сопровождаемые диарреей, потерей веса, нейрологическими растройствами, гематологическими изменениями, опортунистическими инфекциями и опухолями. Все это дополняется изменениями неясной патологии, такими как неспецифическая энтеропатия с хронической диарреей, артериопатия, перитонический гепатит, артрит и мембрано-пролиферативный гломерулонефрит. Важным элементом патологии у SIV-инфицированных макак являются оппортунистические инфекции, также похожие на человеческие [25], включающие кишечную или диссиминированную инфекцию Mycobacterium avium/intracellulare;  кандидозы; пневмонии, вызванные Pneumocystis carinii, и кишечные криптоспоридозы. Наиболее часто встречаются инфекции цитомегаловирусами, аденовирусами и обезьянним вирусом 40 (SV40). Цитомегаловирусные инфекции быстро распространяются на легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, почки, слюнные железы и нервную систему. Аденовирусы наиболее часто поражают поджелудочную железу. Вирус SV40 обычно приводит к изменениям в почках и мозге, аналогичным вызываемым вирусом JC у ВИЧ-1 инфицированных людей (прогрессивная многофокусная лейкоэнцефалопатия). Отличительной чертой ОСПИД является высокая частота В–клеточных Неходжкинских лимфом, чаще всего центробластоидного, иммунобластоидного или Буркит-лимфома типов (40% животных). До 90% лимфом содержат последовательности В-лимфотропного герпес вируса, родственного EBV, что значительно выше частоты обнаружения EBV у ВИЧ-1 инфицированных людей (30-40%). Еще одной специфической чертой ОСПИД, но не СПИД человека, является диссиминированная болезнь гигантских клеток, характеризуемая инфильтрацией мозга полиморфноядерными гигантскими клетками и макрофагами (SIV энцефалиты, наблюдаемые у приблизительно 50% инфицированных макак), а также глаз, легких, желудочно-кишечного тракта (гастроэнтериты) и лимфоидных органов (сплениты и лимфадениты).

Вирусы ВИЧ-1 и SIV имеют ограниченное сходство в нуклеотидных последовательностях и отличаются по генетической структуре. ВИЧ-1 содержит ген vpu, отсутствующий у SIV, тогда как последний содержит ген vpx, отсутствующий у ВИЧ-1. Эти различия могут изменять клеточный тропизм вирусов и было показано, что ген vpx определяет эффективность размножения вируса в первичных клетках, особенно моноцитах. Другими важными элементами, определяющими тропизм вирусов, являются поверхностные гликопротеины. У ВИЧ-1 это V3 участок gp120, тогда как у SIV подобный участок расположен за пределами V3 региона и может включать и gp130, и трансмембранный гликопротеин. Более того, хотя SIV (как и ВИЧ-1) использует CD4 в качестве рецептора, и макрофагтропный, и Т клеточный варианты SIV используют CCR5 в качестве главного коррецетора, тогда как ВИЧ-1 использует CCR5 и/или CXCR4.

SIV инфекция обезьян не позволяет оценить влияние генетических вариаций в еnv гене ВИЧ-1 на клеточный тропизм и генетическую изменчивость вируса в реальных условиях, оказывающих существенное влияние на динамику и патогенность вируса и иммунный ответ. Это послужило причиной создания гибридов между ВИЧ-1/SIV, получивших название Simian-Human Immunodeficiency Virus (SHIV) [33,36]. Гибриды, имевшие LTRs, gag, pol, vif, и vpx из SIVmac, а также tat, rev, vpu, и env из ВИЧ-1, были способны размножаться на лимфоцитах обезьян. В то же время, исходный ВИЧ-1, SIVmac с мутацией в vif гене, а также гибрид, содержащий vpx, vpr, tat, rev, и env из SIVmac, не росли на обезьянних лимфоцитах, т.е. гибридные вирусы должны содержать, как минимум, LTR, gag, pol, и/или vif последовательности из SIVmac генома. Следует отметить, что если функционирующие гены tat и rev абсолютно необходимы для вирусного размножения, фенотипический эффект отсутствия vif, vpx, vpr, vpu и nef in vitro зависит от природы лимфоцитов. Вместе с тем, SIV варианты, содержащие изменения в vpr или nef генах, могли инфицировать обезьян in vivo. Был получен SHIV вирус, содержащий vpu ВИЧ-1 и его свойства и способность вызывать гуморальный иммунный ответ у обезьян были сравнены с вариантом, у которого этот ген отсутствовал [27].  После введения обезьянам, SHIV постоянно реизолировался из лимфоцитов инфицированных животных в течение, по крайней мере, 2 месяцев, а у некоторых обезьян он мог быть выделен даже после 600 дней. Все животные оставались здоровыми и число CD4+ лимфоцитов держалось на стабильном уровне. Нейтрализующие ВИЧ-1 антитела (НА) продуцировались животными в высоких титрах. Первоначально это были вариант-ВИЧ-1 специфические НА, но позднее появились и НА с широкой нейтрализующей активностью. Анализ еnv последовательностей вирусов спустя год после инфекции показал, что у vpu-отрицательных SHIV вирусов присутствовали только незначительные вариации, не соответствующие таковым у ВИЧ-1. Напротив, еnv последовательности vpu+ SHIV, которые постоянно реизолировались от обезьян, были чрезвычайно вариабельны. Более того, эти вирусы развивали резистентность к нейтрализующей активности моноклонального антитела, направленного к СD4-связывающей области Env гликопротеина, что достигалось посредством мутаций, уменьшающих связывание антитела с мономерным Env белком.

Дальнейшие исследования показали, что гибридные вирусы обладают свойствами, сходными с исходным родительским ВИЧ-1 [24]. Более того, подобно ВИЧ-1, SHIV продолжает мутировать, причем в участках, относящися как к SIV, так и ВИЧ-1 [37]. Изолят KU-1, выделенный из спиномозговой жидкости макаки лапундера, имел 5 нуклеотидных замещений в LTR; ген vif содержал 2 аминокислотные замены, ген vpr имел только одно замену, а гены gag и vpx остались без изменений. Участки генов tat и rev (из родительского изолята HXB2 ВИЧ) имели 2 и 1 замещение, соответственно. Как и ожидалось, основная масса замещений присутствовала в env и nef генах (13 и 5, соответственно), а в трети клонов ген env имел 5-аминокислотную делецию в V4 участке. Эти изменения обеспечили более эффективное размножение вируса в макрофагах. Таким образом, относительно небольшое количество изменений в геноме привело к тому, что вирус, в отличие от исходного, стал патогенным и способным давать ОСПИД с выраженными клиническими проявлениями болезни.

Поскольку преобладающим способом инфекции людей в настоящее время является гетеросексуальный, были сравнены свойства гибридных вирусов на основе четырех различных изолятов ВИЧ-1. Была изучена способность этих вирусов к инфекции in vitro и внутривенный и вагинальный способы инфицирования обезьян in vivo [6]. В культуре клеток концентрации вирусов, необходимых для инфекции 50% клеток культур (TCID50), были 7.1х104, 1х104, 6.3x104 и 1.2x103 на миллилитр, тогда как инфекционные дозы у животных (обезьянние инфекционные дозы, MID50) составляли 3.2x103, 3.2x104, 3.2x104 3.2x103, соответственно, при внутривенном способе инфекции. Однако, для вагинальной инфекции требовалась в 300 раз более высокая концентрация вируса. Пик вирусного размножения приходился на период 2-4 недели после инфекции, но затем снижался до очень низких уровней на 8-12 неделе. У всех животных присутствовали антитела к Env гликопротеину ВИЧ-1. Не было корреляции между уровнями и временем размножения вируса, титрами антител и дозой вируса, использованной для инфекции. Все животные остались здоровыми, а 4 in vivo пассажа не привели к усилению вирулентных свойств.

Примерно в это же время были получены два варианта гибридного вируса SHIV 89.6 и SHIV89.6P [31]. Гибрид SHIV 89.6 был сконструирован с использованием базовых генов SIVmac239 и env, tat, vpu и rev генов цитопатического, макрофагтропного ВИЧ-1. Первоначально был получен гибрид SHIV-HXBc2, который имел env от Т-клеточно-тропного ВИЧ-1 изолята HXBc2 и был адаптирован в лаборатории на культуре клеток. Этот гибрид хорошо размножался на обезьянних лимфоцитах in vitro, но при введении обезьянам in vivo уровень вируса в крови был очень низок. Второй гибрид SHIV 89.6 был сконструирован путем замены части env гена на участок, взятый из ВИЧ-1 пациента 89.6. В противоположность SHIV-HXBc2, вирус SHIV 89.6 плохо размножался в культуре in vitro, но при инфекции обезьян in vivo он рос хорошо. Более того, обезьяны, инфицированные этим вирусом, имели обратное соотношение CD4/CD8 лимфоцитов в периферической крови, совпавшее по времени с окончанием первичной инфекции. Различия в последствиях инфекции обезьян in vivo этими двумя гибридами не могут быть объяснены разницей в иммунном ответе, поскольку инфицированные животные имели сравнимые титры специфических НА и уровни вирус-специфического цитотоксического Т клеточного ответа. Вирус SHIV 89.6 не вызывал патологических изменений, однако, после двух in vivo внутривенных пассажей, был выделен высокопатогенный вариант SHIV89.6P, который вызывал снижение числа CD4+ лимфоцитов и ОСПИД с потерей веса и оппортунистическими инфекциями у инфицированных животных [32]. После третьего пассажа, у обезьяны было отмечено резкое снижение веса и числа CD4+ лимфоцитов, атрофия тимуса, истощение лимфоидных органов и пневмония, вызванная оппортунистической инфекцией. Животное на момент вскрытия через 7 месяцев после инфекции потеряло 25% своего исходного веса. Клиническая картина совпадала с таковой при ОСПИД, вызванном патологическими изолятами SIV. Анализ нуклеотидных последовательностей env гена вирусов SHIV 89.6 и SHIV 89.6P показал, что имеют место 7 замен из 1000 нуклеотидов. Вирус SHIV 89.6P вызывал ОСПИД и у макак яванских [7].

Таким образом, в настоящее время в распоряжении исследователей имеются несколько моделей ОСПИД на низших обезьянах, получаемых при инфекции животных вирусами SIV, SHIV и ВИЧ-2. Каждая модель имеет свои достоинства и недостатки, но все они незаменимы при испытании вакцин против СПИД человека.

ЛИТЕРАТУРА 

1. Agy MB, Frumkin LR, Corey L, et al. Infection of Macaca nemestrina by human immunodeficiency virus type-1. 1992, Science, 257:103-106

2. Agy MB., Schmidt A, Florey MJ, et al. Serial in vivo passage of HIV-1 infection in Macaca nemestrina. 1997, Virology, 238: 336-343

3. Apetrei С, Kaur A, Lerche NW, et al. Molecular Epidemiology of Simian            Immunodeficiency Virus SIVsm in U.S. Primate Centers Unravels the Origin of SIVmac            and SIVstm. 2005, J. Virol. 79, 14: 8991–9005

4. Apetrei C., Robertson DL, and Marx PA. The history of SIVs and AIDS:            epidemiology, phylogeny and biology of isolates from naturally SIV infected non-human            primates (NHP) in Africa. 2004, Front. Biosci. 9: 225–254

5. Bailes E., Chaudhuri RR, Santiago ML, et al. The evolution of primate lentiviruses and the origin of AIDS. p.65-96, 2002. In Leitner TA (Ed). The molecular epidemiology of human viruses. Kluwer Academic Publishers, Boston, MA

6. Bogers WM., Dubbes R, Haat ten P, et al. Comparison of in vitro and in vivo infectivity of different clade B HIV-1 envelope chimeric simian/human immunodeficiency viruses in Macaca mulatta. 1997, Virology, 236: 110-117

7. Borsetti A, Baroncelli S, et al. Viral outcome of simian-human immunodeficiency virus SHIV-89.6P adapted to cynomolgus monkeys. 2008, Arch Virol. 153 (3): 463-72.

8. Bosch ML., Schmidt A, Agy MB, et al. Infection of Macaca nemestrina neonates with HIV-1 via different routes of inoculation. 1997, AIDS, 11: 1555-1563

9. Chakrabarti L., Cumont MC, Montagnier L. and Hurtrel B. Variable course of primary        simian immunodeficiency virus infection in lymph nodes: relation to disease progression. 1994, J. Virol. 68: 6634-6642

10. Charkrabarti L, Guyader M, Alizon M, et al. Sequence of simian immunodeficiency             virus from macaque and its relationship to other human and simian retroviruses. 1987, Nature 328:543–547

11. Corbet S., Muller-Trutwin MC., Versmisse P. et al. Env sequence of Simian        immunodeficiency viruses from chimpanzees in Cameroon are strongly related to those of      human deficiency virus group N from the same geographic area. 2000, J. Virol. 74: 529-534

12. Damond F., Worobey M., Campa P. et al. Identification of a highly divergent HIV-2 and proposal for a change in HIV type 2 classification. 2004, AIDS Res. Hum. Retrovir. 20: 666-672

13. Damond F., Apetrei C, DL. Robertson, et al. Variability of human immunodeficiency            virus type 2 (HIV-2) infecting patients living in France. 2001, Virologsearchy 280:19–30

14. Daniel MD, King NW, Letvin NL, et al. A new type D retrovirus isolated from macaques with an immunodeficiency syndrome. 1984, Science 223:602–605

15. Daniel MD, Letvin NL, King NW, et al. Isolation of T-cell tropic HTLV-III-like             retrovirus from macaques. 1995, Science 228:1201–1203

16. Frumkin LR, Agy MB, Coombs RW, et al. Acute infection of Macaca nemestrina by human immunodeficiency virus type 1. 1993, Virology, 195: 422-431

17. Gao F., Bailes E., Robertson DL., et al. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan        troglodytes. 1999, Nature. 397: 436-441

18. Gao F, Yue L, Robertson DL, et al. Genetic diversity of human immunodeficiency virus type 2: evidence for distinct sequence subtypes with differences in virus biology. 1994, J. Virol. 68:7433–7447

19. Gardner MB, Endres M, Barry P. Simian Retroviruses: SIV and SRV. In: The             Retroviridae, Vol. 3. Levy (ed.). New York: Plenum Press 133–276, 1994.

20. Gardner MB. The history of Simian AIDS. 1996, J.Med. Primatol., 25: 148-156

21. Geretti AM. Simian Immunodeficiency Virus as a model of Human HIV disease. 1999, Rev.        Med. Virol., 9: 57-67

22. Hu S.-L. Non-Human Primate Models for AIDS Vaccine Research. Curr Drug Targets Infect Disord. 2005 June; 5(2): 193–201

23. Korber B., Muldoon, Theiler J. et al. Timing the ancestor of the HIV-1 pandemic strains. 2000, Science. 288: 1789-1796

24. Kuwata T, Shioda T, Igarashi T, et al. Chimeric viruses between SIVmac and various HIV-1 isolates have biological properties that are similar to those of the parental HIV-1. 1996, AIDS, 10: 331-1337

25. Lackner AA. Pathology of simian immunodeficiency virus induced disease. 1994, Curr. Top.        Microbiol. Immunol. 188: 35-64

26. Letvin NL and King NW. Immunological and pathological manifestation of the infection        of rhesus monkeys with simian immunodeficiency virus of macaques. 1990, J. AIDS, 3: 1023-       1040

27. Li JT, Halloran M, Lord CI, et al. Persistent infection of macaques with simian-human immunodeficiency viruses. 1995, J. Virol., 69: 7061-7071

28. Mansfield KG, Lerche NW, Gardner MB, Lackner AA. Origins of simian immunodeficiency virus infection in macaques at the New England Regional Primate Research Center. 1995, J Med Primatol 24:116–122

29. Peeters M. and Courgnaud V. Overview of primate lentiviruses and their evolution in non-       human primates in Africa. p. 2-23. In Kuiken C., Foley B., Freed E. et al. HIV sequence        compendium. Theoretical biology and biophysics Group, Los Alamos National Lab, Los       Alamos, N.M., 2002

30. Reimann KA, Tenner-Racz K, Racz P. et al. Immunopathologenic events in acute infection        of rhesus monkeys with simian immunodeficiency virus of macaques. 1994, J. Virol. 68: 2362-       2370

31. Reimann KA., Li JT, Veazey R, et al. A chimeric simian/human immunodeficiency virus expressing a primary patient human immunodeficiency virus type 1 isolate Env causes an AIDS-like disease after in vivo passage in rhesus monkeys. 1996, J. Virol. 70: 6922-6928

32. Reimann KA., Li JT, Voss G, et al. An env gene derived from primary human        immunodeficiency virus type 1 isolate confers high in vivo replicative capacity to a chimeric simian/human immunodeficiency virus in rhesus monkeys. 1996, J. Virol., 70: 3198-3206

33. Sakuragi S., Shibata R., Mukai R, et al. Infection of macaques monkeys with a chimeric human and simian immunodeficiency virus. 1992, J. Gen. Virol. 73: 2983-2987

34. Sharp PM., Bailes F., Gao F. et al. Origin and evolution of AIDS viruses: estimating the        time-scale. 2000, Biochem. Soc. Trans. 28: 275-282

35. Sharp PM., Shaw SM, and Hahn BH. Simian immunodeficiency virus infection in Chimpanzees. 2005, J. Virol. 79, 7: 3891-3902

36. Shibata R., Kawamura M, Sakai H, et al. Generation of a chimeric human and simian immunodeficiency virus infectious to monkey peripheral blood mononuclear cells. 1991, J. Virol. 65: 3514-3520

37. Stephens EB, Mukherjee S, Sahni M, et al. A cell-free stock of simian-human        immunodeficiency virus that causes AIDS in Pig-tailed macaques has a limited number of        amino acid substitutions in both SIVmac and HIV-1 regions of genome and has altered        cytotropism. 1997, Virology, 231: 313-321

38. Watson A., Ranchalis J., Travis B. et al. Plasma viremia in macaques infected with simian        immunodeficiency virus: plasma viral load early in infection predicts survival. 1997, J. Virol. 71: 284-290
И.Н.Клоц

Вирусы иммунодефицита и модели ОСПИД на обезьянах.

РЕЗЮМЕ.

Обезьяны, как ближайшие к человеку в филогенетическом отношении животные, используются для моделирования многих заболеваний людей. Более того, модели СПИД на низших обезьянах занимают особое место и без них просто немыслимы испытания вакцин. В данной статье проведен обзор литературы по вирусам иммунодефицита и основным моделям СПИД на обезьянах (ОСПИД).

Ключевые слова:

Вирусы иммунодефицита человека и обезьян ВИЧ-1, ВИЧ-2 и SIV, гибридный вирус SHIV, ОСПИД.

I.N.Klots

Immunodeficiency viruses and nonhuman primate models of AIDS.

Abstract.

Monkeys, as the phylogenetically closest to human animals, are widely used for diseases modeling. Moreover nonhuman primate models of AIDS take a special place and without them vaccine testing is simply inconceivable. The article reviews the literature on immunodeficiency viruses and the basic nonhuman primate models of AIDS (SAIDS).

Key words:

HIV-1, HIV-2, SIV, SHIV, AIDS, SAIDS.